1. J. Transl. Med.：COVID-19 可以触发自我攻击抗体
2. medRxiv：Comirnaty mRNA 疫苗增强抗 PEG 抗体
3. 观点看法：将生物安全测试扩展到基因治疗产品中
4. 观点看法：超越大流行：mRNA 技术的潜力
5. Novartis 和 Molecular Partners 报告了 Ensovibep 的 2 期研究的积极顶线数据
6. Amgen 和 Arrakis Therapeutics 宣布开展多靶点合作，以确定新型 RNA 降解剂小分子疗法
近日，一篇发表在 Journal of Translational Medicine 杂志上的研究表示，感染 SARS-CoV-2 病毒会引发免疫反应，这种免疫反应的持续时间远远超过最初的感染和恢复——即使在症状轻微或根本没有症状的人中也是如此。研究人员发现，先前感染过 SARS-CoV-2 病毒的人在完全康复后的六个月内会产生多种自身抗体。一些自身抗体与自身免疫性疾病有关，这些疾病通常更容易影响女性。然而，在这项研究中，男性的自身抗体水平高于女性。接下来该研究团队将继续扩大研究范围，以寻找可能存在并持续存在于具有长期 COVID-19 症状的人群中的自身抗体类型。由于这项研究是在疫苗问世之前感染的人群中进行的，因此研究人员还将检查自身抗体是否在具有突破性感染的人群中同样产生。
在先前感染过 SARS-CoV-2 的人群中，自身抗体反应性与个体症状的性别特异性关联。
原文链接：https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-021-03184-8
由于环境暴露，人类通常对聚乙二醇（PEG）具有低水平的抗体。用于 SARS-CoV-2 的脂质纳米颗粒 mRNA 疫苗含有少量 PEG，但目前尚不清楚 PEG 抗体是否因疫苗接种而增强，以及是否会产生任何后果。在 medRxiv 预印本服务器上发表的的一项最新研究中，研究人员检测到受试者在接种辉瑞 Comirnaty 疫苗（一种 SARS-CoV-2 脂质纳米颗粒 mRNA 疫苗）后，PEG IgG 平均提高了 1.78 倍，这与较高的反应原性有关。在 mRNA 疫苗接种后，即使是抗 PEG 抗体的小幅提升也被发现会影响 PEG 化的纳米医学药物与粒细胞、单核细胞和 B 细胞的体外结合。该研究结果强调了评估脂质纳米粒子 mRNA 疫苗对其他 PEG 化药物的生物学影响的重要性。作者表示还需要进行更大规模的研究，来进一步确认目前的研究数据并评估反应原性的变化是否与未来进一步剂量的疫苗接种方案后抗 PEG 抗体的适度诱导或增加有关。
原文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.08.22268953v1
鉴于重组腺相关病毒（rAAV）载体等生物制药新产品的不断涌现，给生物安全测试带来新的挑战，因此有必要考虑新的解决方案。Avirmax 的总裁兼首席执行官 Shawn Liu 指出，就必要的技术和积累的经验而言，实现基因治疗载体生产的完整生物安全测试仍处于起步阶段。生物安全方法会因载体生物功能而异：包膜病毒载体（例如慢病毒载体）和无包膜载体（例如 rAAV 载体）彼此之间存在显著差异，这些载体类型也具有非常不同的生物物理和生化性质。因此，应该以不同的方式考虑用于获得生物安全数据的策略和方法。
残留宿主细胞蛋白（Residual host cell proteins, HCPs）不可避免地会污染生物制药产品，针对其的检测代表了基因治疗产品制造中 CQA 生物安全监测的一个层面。AAV 载体通常在人类细胞系（例如 HEK293）中制造，这种方法了导致复杂的蛋白质组学背景。此外，收集病毒载体涉及细胞裂解，可能会导致 HCP 载量增加。Charles River 实验室生物制品测试科学顾问 Andrew Hanneman 博士表示，病毒载体生产中下游纯化步骤数量有限，可能会降低将载体与背景 HCP 杂质分离的能力。这个问题在基因治疗计划中可能会加剧，当面临时间限制时，公司可能会选择在生物安全分析期间放弃产品特异性免疫测定。Hanneman 提出的解决方案是使用液相色谱和串联质谱（LC-MS/MS）实施无标记定量（LFQ）工作流程来识别和量化 HCP。此外，也可以与 ELISA 覆盖方法相结合，在这些方法中，可以使用基于试剂盒或工艺特定的试剂。随着各公司在推进基因治疗产品方面不断取得进步，还应当在严格的生物安全测试方面取得平行进展。
Andrew Hanneman
原文链接：https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/extending-biosafety-testing-to-gene-therapy-products/
对于制药行业，COVID-19 大流行带来的少数积极因素便是用于预防疾病的 mRNA 疫苗技术的面世和验证。之前，mRNA 疗法仅是全球研发管道中的一个小众部分，现在大众基本至少熟悉了这种疗法的名称。在 Pfizer/BioNTech 和 Moderna mRNA 疫苗获得 FDA 的紧急使用授权后，大型制药公司突然对涉足 mRNA 领域产生了浓厚的兴趣。随着这两项批准作为对该技术的肯定，大公司准备进行更大的投资，以确保它们处于以 RNA 为重点的疗法发展的最前沿。
根据发表在 The New England Journal of Medicine 杂志上的一篇论文，mRNA 疫苗合乎逻辑的下一步发展将继续提供针对传染病的保护，例如辉瑞正在研究的改良流感疫苗，以及针对更大、更危险的目标，例如疟疾、艾滋病和肺结核等。作者指出，将 mRNA 确立为一种安全有效的治疗形式也将导致其他形式的 RNA 疗法脱颖而出，如蛋白质替代疗法、RNA 干扰和 CRISPR-Cas 基因编辑等都是潜在的选择。业界将更加密切关注的是 mRNA 疗法如何有效地对抗更广泛的适应症，包括从肿瘤到炎症性疾病。
原文链接：https://pharmaphorum.com/r-d/beyond-the-pandemic-the-potential-of-mrna-technology/
1 月 10 日，诺华（Novartis）和 Molecular Partners 宣布，EMPATHY 临床试验（1）的 A 部分比较了单次静脉注射 ensovibep 与安慰剂治疗 COVID-19 的情况，达到了 8 天内病毒载量降低的主要终点。住院和/或急诊室就诊或死亡的复合终点，以及持续临床恢复的时间这两个次要终点也显示出该候选药物比安慰剂有临床意义的优势。DARPins（设计锚蛋白重复蛋白）是基于单特异性或多特异性蛋白质的疗法，Ensovibep 作为一种 DARPin 抗病毒治疗候选药物，包括三个单独的 DARPin 域，每个域都高度中和 SARS-CoV-2。将这些结构域构建成单个分子后，ensovibep 可以通过高效和协同结合来阻断 SARS-CoV-2 刺突蛋白的受体结合结构域。这种设计确保了强大的中和作用，即使在存在刺突蛋白突变的情况下，也限制了逃逸突变体的发展。诺华发言人表示，公司现在将行使从 Molecular Partners 获得 ensovibe 许可的选择权，并且在行使选择权后，将首先通过 FDA 的 EUA 程序在全球范围内寻求加速准入。如果获得批准，ensovibep 将成为第一个用于治疗 COVID-19 的多特异性抗病毒分子。
1 月 11 日，Amgen 和 Arrakis Therapeutics 宣布了一项研究合作，重点是针对多个治疗领域的一系列难以成药的靶点的 RNA 降解剂疗法的发现和开发。这类新的“靶向 RNA 降解剂”由小分子药物组成，它们通过诱导与核酸酶的接近来选择性地破坏编码致病蛋白的 RNA。Amgen 已经建立了诱导接近平台，以识别多特异性分子，这些分子通过在天然效应物和靶点之间形成新的联系来利用细胞生物学的力量。分子的一端与要改变的靶标结合（抑制、激活或破坏），另一端与作用于靶标的细胞效应物结合，从而提供了调动广泛的细胞机制来治疗疾病的潜力。使用靶向 RNA 降解剂，效应物被带到 RNA 附近，以降解或以其他方式修饰引起疾病的 RNA。而 Arrakis 公司的 rSM 平台将被用作药物发现引擎，以识别与目标 RNA 结合的小分子。然后，这些 rSMs 将被核酸酶招募器功能化，以创造出能触发疾病相关 RNA 靶标降解的异质功能分子。
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